A perda de KDM5B melhora a fibrose cardíaca patológica e a disfunção ao aumentar epigeneticamente a expressão de ATF3

Experimental & Molecular Medicine volume 54, páginas 2175–2187 (2022) Citar este artigo

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A fibrose cardíaca excessiva é central para a remodelação e disfunção cardíaca adversa, levando à insuficiência cardíaca em muitas doenças cardíacas. A metilação das histonas desempenha um papel crucial em vários eventos fisiopatológicos. No entanto, o papel das enzimas de modificação de metilação de histonas na fibrose cardíaca patológica precisa ser totalmente elucidado. Aqui, identificamos a lisina demetilase 5B (KDM5B), uma histona H3K4me2/me3 demetilase, como um mediador epigenético chave da fibrose cardíaca patológica. A expressão de KDM5B foi regulada positivamente em fibroblastos cardíacos e tecidos miocárdicos em resposta ao estresse patológico. A deficiência de KDM5B melhorou acentuadamente a fibrose cardíaca, melhorou a função cardíaca e impediu a remodelação cardíaca adversa após infarto do miocárdio (IM) ou sobrecarga de pressão. KDM5B nocaute ou tratamento com inibidor restringiu a transição de fibroblastos cardíacos para miofibroblastos profibrogênicos e suprimiu as respostas fibróticas. A deficiência de KDM5B também facilitou a transformação de fibroblastos cardíacos em células semelhantes ao endotélio e promoveu a angiogênese em resposta à lesão miocárdica. Mecanicamente, KDM5B ligou-se ao promotor do fator de transcrição ativador 3 (Atf3), um regulador antifibrótico da fibrose cardíaca, e inibiu a expressão de ATF3 desmetilando a modificação H3K4me2/3 ativada, levando à ativação aumentada da sinalização de TGF-β e expressão excessiva de genes pró-fibróticos. Nosso estudo indica que o KDM5B impulsiona a fibrose cardíaca patológica e representa um alvo candidato para intervenção na disfunção cardíaca e insuficiência cardíaca.

As doenças cardíacas isquêmicas e hipertróficas, que são as duas doenças cardiovasculares mais proeminentes que levam à insuficiência cardíaca, compartilham a marca patológica comum da remodelação cardíaca adversa. A fibrose cardíaca é a manifestação característica central da remodelação cardíaca adversa induzida por insultos cardíacos, que pode ser provocada por isquemia, sobrecarga hemodinâmica, ativação neuro-humoral e citocinas1. A fibrose cardíaca é tipicamente caracterizada pela superativação e proliferação excessiva de miofibroblastos, o que perturba o equilíbrio entre a síntese e a degradação de proteínas da matriz extracelular2. Embora a fibrose apropriada seja benéfica na manutenção da estrutura cardíaca para prevenir a ruptura cardíaca em algumas condições, como infarto do miocárdio (IM), a resposta fibrótica superativada causa deposição excessiva de fibras de colágeno no miocárdio localizado ou inteiro para alterar a arquitetura miocárdica e diminuir a complacência miocárdica, resultando no desenvolvimento de disfunção cardíaca, arritmias e insuficiência cardíaca3,4. Uma grande quantidade de literatura demonstra que a fibrose cardíaca patológica representa a principal via mediadora dos resultados clínicos na insuficiência cardíaca para pacientes expostos a eventos de estresse cardíaco isquêmico e não isquêmico5. No entanto, uma abordagem terapêutica eficaz para a fibrose cardíaca é muito limitada, o que nos leva a explorar mais os principais mecanismos subjacentes à fibrose cardíaca patológica.

Entre os múltiplos tipos de células no coração, os fibroblastos residentes no coração são considerados as fontes mais predominantes de miofibroblastos, respondendo por aproximadamente 11% do total de células no coração de camundongos adultos6,7. Sob condições fisiológicas normais, os fibroblastos estão em um estado quiescente. No entanto, no coração lesado, os fibroblastos se transdiferenciam em miofibroblastos ativados e contribuem significativamente para a remodelação cardíaca em resposta a múltiplos estresses patológicos8. Além de mediar a fibrose cardíaca, os fibroblastos também podem remodelar o coração comprometido sob certas circunstâncias. Por exemplo, estudos anteriores mostraram que os fibroblastos podem adotar um fenótipo endotelial e promover a angiogênese para reparar o coração lesado9,10. Portanto, a regulação precisa do destino dos fibroblastos sob condições de estresse é vital para melhorar a função cardíaca e prevenir a fibrose cardíaca patológica. No entanto, os mecanismos que controlam o destino dos fibroblastos e mantêm seu estado de ativação apropriado permanecem incompletos.